近日，“药明康德”的微信公众号推送了一篇文章《全新第四代EGFR抑制剂将入临床，有望破解肺癌C797S耐药突变！》，文中提到：

 

“第三代EGFR抑制剂问世后，终于从根本解决了EGFR-T790M耐药突变问题；然而如何应对与第三代药物相伴的C797S耐药突变，这个答案却令产业界求索多年。”

 

“本月，正大天晴在研新药TQB3804在中国即将率先步入1期临床试验，它不仅能克服第三代抑制剂耐药后产生的两大类常见三重突变，更能抑制EGFR野生突变和前二代靶向药物引发的T790M突变。”

 

这引起了大家的广泛关注。

 

我们知道，表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）基因突变型患者在非小细胞肺癌人群中占比极高（20-40%），且亚洲患者的药物响应率远超西方患者。以吉非替尼为代表的第一代EGFR抑制剂取得了良好的效果，但通常在使用一段时间后，耐药突变将会产生；为了解决耐药突变，以奥希替尼为代表的第三代EGFR抑制剂被研发出来，并且，由于临床试验证实单独使用奥希替尼，相较于吉非替尼与奥希替尼的续贯使用更具备生存期优势，因此在NCCN临床指南中，奥希替尼已成为一线用药。不过，使用奥希替尼一段时间后，肿瘤仍有较大概率产生耐药突变，因此，奥希替尼耐药后的后续用药，作为第四代EGFR抑制剂，已成为国内外许多企业的研发项目。

 

这篇公众号文章还提到：“在服用第三代EGFR靶向抑制剂患者人群当中，20-40%会产生Del19/T790M/C797S或L858R/T790M/C797S三突变。而目前有不少在研新药虽然聚焦C797S耐药突变，但体内、体外药效仍有不明确之处，或需要与抗体药物等其他疗法联用才能抑制肿瘤；且主要针对L858R/T790M/C797S三突变，对于Del19/T790M/C797S三突变则效果不佳；或主要聚焦于C-MET、HER2突变，以C797S耐药突变为旁路靶点。”

 

“通过多种EGFR-C797S突变细胞株实验，以及CDX（人源肿瘤细胞系异种移植）/PDX（人源肿瘤组织来源移植瘤）动物模型实验，TQB3804显示出良好的体外酶活性、抗增殖作用、体内疗效，有望解决两大类EGFR基因三重突变问题。”

 

我们已知，奥希替尼耐药后，对于C797S顺式突变，可以使用布格替尼（Brigatinib）联合西妥昔单抗治疗；而强生目前处于临床前研发阶段的第四代EGFR抑制剂JBJ-04-125-02可以针对C797S反式突变，此外它与奥希替尼联用时还能起到增效的作用，并且不依赖于西妥昔单抗，不过，它只对L858R有活性，对Del19并无明显抑制能力。

 

对比该公众号文章和已知信息可知，研发TQB3804的目的是有针对性地解决当前在研药品的一些缺点，以成为奥希替尼耐药后的患者的更优选择。

 

那么，TQB3804究竟是什么呢？

 

通过搜索，我们发现，2019年3月29日至4月3日举办的AACR 2019年年会中曾展示了TQB3804的一张海报，如下图所示：

 

 

由图可见，TQB3804由正大天晴与药明康德联合研发，并且在三种模型中体现出显著的效果：

 

 

 

 

目前，TQB3804已于2019年4月在国内申报了临床，受理号是CXHL1900142、CXHL1900143，目前处于“已受理-待审评”状态。

 

为了更深入了解TQB3804，我们检索了专利数据库，发现《(WO2019015655) 作为EGFR激酶抑制剂的芳基磷氧化合物》可能是其化合物专利。这一专利的申请人是“正大天晴药业集团股份有限公司”和“南京明德新药研发股份有限公司”，发明人有：

 

 

而摘要“Abstract 1320: Preclinical evaluation of TQB3804, a potent EGFR C797S inhibitor”的作者则有：

从摘要作者和专利发明人看，其具有较高的重合度；而从专利的“背景技术”看，这一专利意在创造一种第四代EGFR抑制剂；因此，该专利是TQB3804的化合物专利具有高度的可能性。

 

专利中披露了分子式，其与布格替尼（Brigatinib）的对比如下图所示：

 

 

布格替尼是第二代ALK抑制剂，也是EGFR抑制剂。

 

综上所述，我们期待TQB3804进入临床后收获良好的数据，并在未来造福奥希替尼耐药后的肿瘤患者。

 

 

参考资料：